ЛОЗАРТАН-Н КАНОН

Лозартан-Н Канон - комбинированный препарат, оказывает антигипертензивное действие.

Лозартан - высокоэффективный при приеме внутрь селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁). Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Ангиотензин II избирательно связывается с АТ₁-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных клетках сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикторную функцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток.

Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е-3174), как in vitro так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов рецепторов ангиотензина II, лозартан не обладает эффектами агониста. Лозартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами, не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ₁-рецепторов, включая эффекты, опосредованные брадикинином, и развитие периферических отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношения к действию лозартана.

Снижает ОПСС, АД, концентрацию в крови норэпинефрина и альдостерона, давление в малом круге кровообращения; уменьшает постнагрузку, оказывает диуретическое действие. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). При приеме лозартана внутрь увеличивается плазменная активность ренина (ПАР), что приводит к увеличению содержания ангиотензина II в плазме крови.

После однократного приема антигипертензивное действие (уменьшается систолическое и диастолическое АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается. В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Однако после отмены лозартана активность ренина плазмы крови и уровень ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

И лозартан и его активный метаболит имеют более высокий аффинитет к рецепторам типа AT₁, чем к рецепторам типа АТ₂. Активный метаболит является в 10-40 раз более активным, чем лозартан.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивным эффектом, который развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное АД.

Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Препарат Лозартан-Н Канон противопоказан при беременности. При этом степень риска для плода в I триместре ниже по сравнению со II и III триместрами, поскольку почечная перфузия у плода, зависящая от РААС, появляется во II триместре.

В I триместре препарат Лозартан-Н Канон не рекомендуется назначать. Однако в тех исключительно редких случаях (менее чем у одной женщины из тысячи), когда применение всех прочих антигипертензивных средств невозможно, допускается назначение препарата под тщательным наблюдением врача, включая еженедельное УЗИ плода. В случае обнаружения признаков олигогидрамниона лечение антагонистом рецепторов ангиотензина II следует прекратить.

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II или III триместрах беременности оказывает токсическое действие на плод (снижение функции почек, развитие олигогидрамниона, замедление оссификации черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Поскольку лекарственные средства, действующие на РААС, во II и III триместрах беременности могут привести к нарушению развития и/или гибели плода, при установлении факта беременности прием препарата Лозартан-Н Канон следует немедленно прекратить.

За новорожденными и грудными детьми, которые внутриутробно подверглись воздействию антагониста рецепторов ангиотензина II, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, т.к. это повышает риск развития таких неблагоприятных явлений, как эмбриональная желтуха и желтуха новорожденных, а у матери - тромбоцитопении.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком, однако известно, что тиазиды выделяются с грудным молоком. В связи с риском развития неблагоприятных явлений у грудных детей препарат Лозартан-Н Канон противопоказан в период кормления грудью. При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки проглатывают, не разжевывая, запивая водой.

Препарат Лозартан-Н Канон можно сочетать с другими антигипертензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Начальная и поддерживающая доза составляет 1 таб. (12.5/50 мг) 1 раз/сут. При отсутствии адекватного терапевтического эффекта дозу препарата Лозартан-Н Канон увеличивают до 25/100 мг. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 3 недель терапии. Максимальная суточная доза - 1 таб. (25/100 мг).

У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин) не требуется коррекция начальной дозы.

Cнижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз/сут. Пациентам, у которых не удалось достичь целевых уровней АД на фоне применения лозартана в дозе 50 мг/сут, требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с гидрохлоротиазидом в низкой дозе (12.5 мг); в случае необходимости следует увеличить дозу лозартана до 100 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12.5 мг/сут, в дальнейшем - 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида 1 раз/сут (1 таб. 25/100 мг).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Противопоказано применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто - ≥1/10 назначений (>10%); часто - от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%); редко - от ≥1/10 000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%); очень редко - <1/10 000 назначений (<0.01%); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Лозартан

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, анемия.

Аллергические реакции: нечасто - зуд, сыпь, крапивница, васкулит, включая пурпуру Шенлейн-Геноха; редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч., отек гортани и голосовых связок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых из этих пациентов ранее возникал ангионевротический отек при применении других лекарственных средств, в т.ч. ингибиторов АПФ.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение сна, бессонница, головная боль, головокружение; нечасто - беспокойство, сонливость, расстройства памяти, периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, тремор, мигрень, атаксия, депрессия, панические состояния, тревога, потеря сознания, острое нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение остроты зрения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, мерцательная аритмия, фибрилляция предсердий и желудочков, тахикардия, желудочковая тахикардия, стенокардия, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, цереброваскулярные нарушения, обморок.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, синусит, гайморит, кашель; нечасто - инфекции верхних дыхательных путей, ринит, фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, диспепсия, спазмы, боль в животе, тошнота; нечасто - нарушение вкуса, сухость во рту, запор, метеоризм, гастрит, рвота, анорексия, нарушение функции печени; редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, дерматит, сухость кожи, гиперемия кожи, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - судороги в мышцах нижних конечностей, миалгии, боль в спине, грудной клетке, боль в ногах; нечасто - артралгия, артриты, боль в руках, боль в колене, боль в плече, боль в тазобедренном суставе, ригидность мышц, фибромиалгия, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - императивные позывы на мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение либидо, импотенция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гиперкалиемия; нечасто - умеренное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гипогликемия, гипонатриемия, гиперурикемия; очень редко - повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

Прочие: часто - астения, повышенная утомляемость.

Гидрохлоротиазид

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: нечасто - зуд, сыпь, крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - нарушение сна, парестезия, депрессия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение остроты зрения, конъюнктивит, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - боли за грудиной, брадикардия, AV-блокада II степени, стенокардия, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, диарея, панкреатит, воспаление слюнных желез, снижение аппетита, анорексия, внутрипеченочный холестаз; редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, гиперемия кожи, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги в мышцах нижних конечностей, мышечная слабость, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - никтурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гиперкалиемия; нечасто - гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз, умеренное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гипонатриемия, гиперурикемия, глюкозурия; очень редко - повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

Прочие: нечасто - лихорадка.

Комбинация гидрохлоротиазид/лозартан

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: редко - гепатит.

Со стороны лабораторных показателей: редко - гипергликемия, повышение активности печеночных ферментов.

Лозартан

Симптомы: чрезмерное снижение АД, тахикардия. Брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: форсированный диурез, симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Гидрохлоротиазид

Симптомы: наиболее частые симптомы являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном применении сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.

Лозартан

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается из ЖКТ и при этом подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень путем карбоксилирования при участии изофермента CYP2C9 с образованием активного метаболита. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. С_max лозартана и его активного метаболита достигается в сыворотке крови приблизительно через 1 ч и через 3-4 ч после приема внутрь, соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность лозартана.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Лозартан и его активный метаболит демонстрируют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг. При режиме дозирования препарата по 100 мг 1 раз/сут не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.

Метаболизм

Приблизительно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена наличием лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч, соответственно. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана примерно 43% радиоактивности выявляется в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией не различаются существенно от значений этих параметров у пациентов мужского пола более молодого возраста с артериальной гипертензией.

Значения плазменных концентраций лозартана у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинической значимости.

При приеме лозартана внутрь пациентами с алкогольным циррозом печени легкой и средней степени тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались, соответственно, в 5 и 1.7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Плазменные концентрации лозартана у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с неизменной функцией почек. При сравнении AUC у пациентов с нормальной функцией почек AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, оказалось примерно в 2 раза больше. Плазменные концентрации активного метаболита не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляют около 70%. При приеме внутрь гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг С_max достигается через 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь в дозе 25 мг максимальная С_max достигается через 2-5 ч и составляет 142 нг/мл.

Связывание с белками плазмы крови - 60-80%. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз/сут кумуляция незначительна. Проникает через ГЭБ и в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени. Т_1/2 составляет 5-15 ч. Выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч.